ОТЧЕТ
по результатам клинического испытания
лекарственного средства "корона-тера"
Томск - 2000
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ПРЕПАРАТА КОРОНА-ТЕРА ПРОВОДИЛИСЬ ПО
РЕШЕНИЮ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОМИТЕТА (ПРОТОКОЛ № 6) ОТ 11 МАЯ 2000
ГОДА
РЕФЕРАТ
В результате мониторинга ряда субъективных (общее самочувствие,
жалобы, переносимость повседневных нагрузок, частота стенокардитических
приступов, количество таблеток нитроглицерина, необходимых для
купирования приступа) и объективных (параметры АД, ЧСС, ЭКГ, велоэргометрического
теста и эхокардиографии) данных по состоянию 30 пациентов с ИБС:
I ФК, II ФК, III ФК), принимавших препарат корона-тера (действующее
начало Любисток сычуаньский и борнеол с дозировкой активного вещества
39 мг в одной пеллете) в течение 4-х недель по 5 пеллет внутрь
с кратностью - 3 раза в сутки, установлена антиангинальная активность
и способность препарата позитивно влиять на коронарное кровообращение.
Полученные данные о "мягких" специфических эффектах
и высокой переносимости свидетельствуют в пользу того, что корона-тера,
как средство растительного происхождения, может занять достойное
место в группе препаратов коронаролитического и антиангинального
действия.
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
1. МЕРЫ ЗАЩИТЫ БОЛЬНОГО
2. ПРОГРАММА
3. ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ
4. ИНДИВИДУАЛЬНАЯ КАРТА БОЛЬНОГО
5. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
5.1. Объект исследования
5.2. Методы исследования
5.3. Критерии оценки эффективности
5.4. Критерии оценки переносимости
5.5. Статистическая обработка
5.6. Мониторирование клинических испытаний
6. ДАННЫЕ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА КОРОНА-ТЕРА
7. ДАННЫЕ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТА КОРОНА-ТЕРА
8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
9. ПРИЛОЖЕНИЯ
9.1. Договор страхования (1 экземпляр на
… страницах)
9.2. Индивидуальные карты (в количестве
30 штук по 1 стр.)
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ИБС - ишемическая болезнь сердца
АД - артериальное давление
ЧСС - частота сердечных сокращений
ФК - функциональный класс
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭхоКГ - эхокардиография
ВЭМ - велоэргометрия
ЛП - размер левого предсердия
КДО - конечно-диастолический объем
КСО - конечно-систолический объем
ФВ - фракция выброса
ГБ - гипертоническая болезнь
ВВЕДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые заболевания и, в частности, ишемическая
болезнь сердца являются основной причиной инвалидности и смертности
в большинстве развитых стран мира. В лечении ишемической болезни
сердца применяется достаточно широкий спектр препаратов различных
механизмов действия, направленных на обеспечение условий первичной
и вторичной профилактики осложнений и прогрессирования заболевания.
По мнению Е.И.Чазова (1997): "… если исходить из механизма
действия известных в настоящее время препаратов, то лишь две группы
из них - статины, нормализующие липидный обмен, и блокаторы -рецепторов,
предупреждающие и купирующие патологическую стимуляцию коронарных
сосудов, являются прямыми средствами лечения ИБС. Другие препараты
дают лечебный эффект в значительной степени опосредованно (через
уменьшение пред- и посленагрузки на сердце, уменьшение потребления
кислорода миокардом, снижение его сократительной способности),
больше влияя на качество жизни, чем на отдаленную судьбу этих
больных".
В связи с этим появление на фармацевтическом рынке препарата растительного
происхождения с "мягким" коронаролитическим действием позволяет
изменять состояние сосудистого бассейна сердца на ранних стадиях
ИБС, тем самым сохраняя резерв для подключения базовых антиангинальных
препаратов при более высоком функциональном классе стенокардии,
а в некоторых случаях - снижать их суточные дозы и, следовательно,
риск возможных побочных эффектов.
Все перечисленное выше, демонстрирует актуальность
детальной оценки эффективности и безопасности препарата корона-тера
в лечении больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения I-III
функциональных классов.
1. МЕРЫ ЗАЩИТЫ БОЛЬНОГО
1.1. Согласно протоколу № 6 от 11 мая 2000 года Фармакологический
комитет рекомендовал проведение клинических испытаний препарата
корона-тера в виде открытого несравнительного исследования эффективности
и переносимости у больных ишемической болезнью сердца, стенокардией
I-III функциональных классов.
1.2. Обязательным являлось полное устное информирование
волонтера о препарате, предполагаемом его действии, протоколе
необходимых процедур обследования.
Первым критерием включения пациента в группы для исследования
выступало согласие пациента и обязательство, с его стороны, выполнения
всех требований протокола испытаний.
С целью соблюдения мер защиты волонтера, вошедшего
в группы испытуемых, первые три недели пациент находился в госпитальном
режиме в стенах клиники института фармакологии ТНЦ СО РАМН под
постоянным наблюдением медицинского персонала. Четвертую неделю
пациент обслуживался амбулаторно.
Кроме того, начиная с первого дня исследования пациенты
были застрахованы в страховой компании "Коместра - Томь" (договор
от 26.06.2000 г. прилагается).
2. ПРОГРАММА
Программа обследования больных, участвующих в клинических
испытаниях и принимающих препарат корона-тера, в обязательном
порядке представляла:
- три визита к врачу: до лечения, через 1-у и после 4-х недель
лечения (в наших исследованиях пациенты 3-и недели находились
в условиях клиники НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН под постоянным
врачебным контролем, а 4-ю наблюдались амбулаторно);
- исходно сбор анамнеза; - физикальный осмотр (исходно, спустя
1-ю и 4-ю недели);
- сбор информации о динамике характеристик стенокардитического
синдрома по количеству приступов стенокардии за неделю, потребности
в нитроглицерине, переносимости повседневных нагрузок, условиях
возникновения приступов (исходно, спустя 1-ю и 4-ю недели);
- сбор объективной информации о изменении параметров гемодинамики
по данным регистрации АД и ЧСС лежа, сидя, стоя (исходно, после
1-й и 4-й недели);
- проведение велоэргометрического теста (исходно; спустя 1-ю
и после 4-х недель);
- мониторирования переносимости терапии с анализом побочных
эффектов (начиная с 1-й недели приема препарата и по 4-ю включительно);
- оценку индивидуальной эффективности с анализом в конце 1-й
и 4-й недели.
3. ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ
ФИО_______________________________Возраст__________________Пол М Ж
Диагноз____________________________________________________________________
Дата начала приема корона-теры_____________________________________________
Сопутствующая
Терапия____________________________________________________________________
| Анализируемые параметры |
Исход |
1 нед. |
4 нед. |
| Количество приступов
стенокардии в нед. |
|
|
|
| Количество таблеток нитроглицерина в нед. |
|
|
|
| Условия возникновения приступов |
|
|
|
| ВЭМ |
|
|
|
| Пороговая мощность (вт) |
|
|
|
| Общая мощность (вт) |
|
|
|
| Продолжительность нагрузки (до появления депрессии
сегмента ST или приступа стенокардии) (мин) |
|
|
|
| Время восстановления ЭКГ (мин) |
|
|
|
| Параметры гемодинамики |
|
|
|
| АД, ЧСС лежа |
|
|
|
| АД, ЧСС сидя |
|
|
|
| АД, ЧСС стоя |
|
|
|
| ЭхоКГ |
|
|
|
| Левое предсердие, см |
|
|
|
| Конечный систолический объем, мл |
|
|
|
| Конечный диастолический объем, мл |
|
|
|
| ФВ, % |
|
|
|
| % S |
|
|
|
| Побочные эффекты |
|
|
|
| Общая эффективность |
|
|
|
|
4. ИНДИВИДУАЛЬНАЯ КАРТА БОЛЬНОГО
Помимо принятой в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН истории
болезни, на пациента заводилась индивидуальная карта, где регистрировались
данные по:
- учету количества приступов стенокардии в неделю (исходно,
на 1 и 4 неделях лечения);
- учету количества таблеток нитроглицерина, используемых для
купирования ангинозных болей (исходно, на 1 и 4 неделях лечения);
- учету условий возникновения ангинозных приступов;
- учету результатов проводимых тестов с физической нагрузкой
на велоэргометре с определением пороговой мощности нагрузки
в вт, общей мощности (выполненной работы) в вт, продолжительность
нагрузки (до появления депрессии сегмента ST или приступа стенокардии)
в мин., время восстановления ЭКГ в мин. (исходно и на 4 неделе
лечения);
- учету параметров гемодинамики (уровень системного АД, ЧСС
в положении лежа, сидя и стоя исходно, на 1 и 4 неделе терапии
корона-тера);
- учету показателей ЭхоКГ (размер левого предсердия (ЛП) в см,
конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объемы
(КСО) в мл, фракция выброса (ФВ) в %, S;
- учету наличия побочных эффектов и общей эффективности терапии
данным препаратом.
В случаях возникшей необходимости увеличения суточной
дозы препарата, перед ее изменением проводили ВЭМ, ЭхоКГ, измерение
АД и ЧСС в трех положениях тела.
5. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
5.1. Объект исследования
Объектом исследования явилось лекарственное средство
"корона-тера" - антиангинальный препарат растительного происхождения,
выпускаемый фармацевтической фабрикой № 6 г. Тяньцзинь, КНР. Корона-тера
представляет собой смесь Любистка сычуаньского и борнеола в пеллетах,
каждая из которых содержит 39 мг активного вещества. Согласно
представленным материалам, корона-тера в эксперименте и в клинике
может улучшать коронарное кровообращение и обладает антиангинальным
действием и предназначена для лечения ИБС, стенокардии напряжения.
Разовая доза назначения составляла 5 пеллет внутрь
per os с кратностью приема - 3 раза в сутки. В случае неэффективности,
оцененной через неделю от начала приема, доза препарата увеличивалась
до 10 пеллет с сохраняющейся кратностью - 3 раза в сутки.
В исследование было включено 30 волонтеров, имеющих
верифицированный диагноз ИБС: стенокардия напряжения ФК I-III
в возрасте от 40 до 69 лет.
I-я группа была представлена 10 пациентами с диагнозом
ИБС: стенокардия напряжения ФК I (6 мужчин и 4 женщины) в возрасте
от 40 до 66 лет, средний возраст 54,1+2,79 года. Из них у 3-х
пациентов перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда, у 1-о пациента
ИБС сочеталась с гипертонической болезнью II стадии (медленно
прогрессирующее течение). Этот больной постоянно принимал энап.
II-ю группу составили 10 волонтеров с диагнозом ИБС:
стенокардия напряжения ФК II (7 женщин и 3 мужчины) в возрасте
от 44 до 68 лет, средний возраст 59,4+2,24 лет. У 1 пациента перенесенный
в анамнезе инфаркт миокарда, у 4-х больных ИБС сочеталась с гипертонической
болезнью II стадии ( 2-а из них имели кризовой вариант течения,
а у 2-х - медленно прогрессирующий). Эти пациенты постоянно принимали
ингибиторы АПФ3 человека - энап, 1 - престариум).
В III группу были включены 10 волонтеров с диагнозом
ИБС: стенокардия напряжения ФК III (7 мужчин и 3 женщины) в возрасте
от 50 до 69 лет, средний возраст 61,4+1,93 года. У 3-х пациентов
этой группы в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда. У 4-х больных
ИБС сочеталась с гипертонической болезнью II стадии, медленно
прогрессирующее течение. Ещё у 3-х пациентов зарегистрированы
нарушения ритма сердца (два случая желудочковой экстрасистолии,
один - суправентрикулярная экстрасистолия и у одного пациента
- постоянная мерцательная аритмия нормосистолической формы), как
следствие атеросклеротического кардиосклероза. Все пациенты постоянно
принимали базовые лекарственные препараты: ингибиторы АПФ принимали
8 человек (7 человек - энап и 1 - престариум), бета-адреноблокаторы
(атенолол) в сочетании с энапом - 1 пациент, двое больных принимали
антагонисты кальция (1 из них - кордафлекс-ретард, другой - верапамила
гидрохлорид) и 1 пациентка - сердечные гликозиды (дигоксин) в
сочетании с престариумом.
Основными критериями включения пациентов в данное
исследование были:
- наличие верифицированного диагноза ИБС: стабильная стенокардия
напряжения ФК I-III;
- пол - мужчины и женщины;
- раса - европеоидная;
- возраст - 30-75 лет;
- устное информированное согласие пациента на участие в исследовании
и выполнение его требований, добровольное согласие пациента
на прием лекарственного препарата и на прохождение обследования
согласно протоколу клинических испытаний.
Противопоказаниями к включению пациентов в данное
исследование были:
- все состояния, которые являются противопоказаниями для проведения
велоэргометрического теста;
- нестабильная стенокардия;
- гипертоническая болезнь с уровнем системного АД на фоне постоянного
приема гипотензивных препаратов > 180/ мм рт. ст.;
- лактация, беременность, неиспользование адекватных мер контрацепции
женщинами детородного возраста;
- наличие в анамнезе острого инфаркта миокарда или кардиохирургического
вмешательства за 3 месяца до включения больного в исследование;
- лечение новыми исследуемыми препаратами в течение последних
30 дней;
- психические расстройства, которые могут повлиять на согласие
больного участвовать в исследовании;
К критериям прекращения исследования были отнесены:
- развитие на фоне приема препарата прогрессирующей стенокардии
напряжения;
- появление опасных для жизни нарушений ритма сердца;
- возникновение аллергических реакций;
- развитие недостаточности кровообращения;
- обострение на фоне лечения данным лекарственным препаратом
сопутствующей патологии;
- признаки токсического воздействия на функцию печени, почек,
поджедудочной железы.
5.2. Методы исследования
Помимо общеклинических лабораторных методов исследования
(общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови), выполняемых
по общепринятым методикам, определялись:
регионарный гемодинамический статус по параметрам
тетраполярной реоэнцефалографии на серийном реоплетизмографе 4РГ-2М
с компьютерной обработкой данных;
измерение уровня системного АД и ЧСС в трех положениях
тела проводилось с помощью аппарата "DinamapTM Plus Vital sing
monitor(фирмы "Criticon", U.S.A.);
велоэргометрический тест проводился в положении больного
сидя, начиная с 25 вт в режиме непрерывно возрастающей нагрузки
(каждые 5 минут на 25 вт) на велоэргометре КЕ-12 (ВНР) с постоянным
осциллоскопическим контролем и регистрацией ЭКГ в 12 общепринятых
отведениях на аппарате "Bioset 6000", производства DDR;
эхокардиография проводилась на эхосканере "Sonolayer"
SSH 140А (фирма "Toshiba", Japan) из парастернального доступа
в М- и В-режимах с использованием датчика 2,5 МГц.
5.3. Критерии оценки эффективности
Общая оценка эффективности лечения препаратом корона-тера
больных ИБС со стенокардией напряжения I-III ФК проводилась в
зависимости от функционального класса стенокардии и разделялась
на "хорошую", "удовлетворительную" и "неудовлетворительную" с
обязательным проявлением следующих характеристик:
"Хорошая": для I ФК - отсутствие приступов стенокардии
и прирост толерантности к физической нагрузке по данным ВЭМ более
30%; для II-III ФК - уменьшение числа приступов стенокардии и
снижение потребности в нитроглицерине более 80% при приросте толерантности
к физической нагрузке по данным ВЭМ на 20-29% и улучшение показателей
ЭхоКГ (прирост ФВ более 10%).
"Удовлетворительная": для I ФК - отсутствие
приступов стенокардии и прирост толерантности к физической нагрузке
по данным ВЭМ на 10-29%; для II-III ФК - уменьшение числа приступов
стенокардии и снижение потребности в нитроглицерине от 30 до 79%
при приросте толерантности к физической нагрузке по данным ВЭМ
на 10-19% и улучшение показателей ЭхоКГ (прирост ФВ на 5-9%).
"Неудовлетворительная": для I ФК - сохранение
редких приступов стенокардии напряжения и прирост толерантности
к физической нагрузке по данным ВЭМ менее 10%; для II-III ФК -
снижение числа приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине
менее 30%, прирост толерантности к физической нагрузке по данным
ВЭМ менее 10% и отсутствие положительной динамики показателей
ЭхоКГ.
5.4. Критерии оценки переносимости:
"отличная" - отсутствие побочных эффектов;
"хорошая" - появление побочных эффектов легкой
степени тяжести, кратковременных, не требующих коррекции лечения;
"удовлетворительная" - появление побочных эффектов
умеренно тяжелых, требующих коррекции дозы препарата;
"неудовлетворительная" - появление побочных
эффектов, требующих отмены препарата.
5.5. Статистическая обработка
Полученные результаты обработаны методом вариационной
статистики на персональном компьютере Pentium-166 в среде "Statgraphics".
Для каждой выборки вычисляли среднее значение признака M
и среднюю ошибку средней величины m. Проверка гипотезы
о равенстве средних проводилась с использованием t
- критерия Стьюдента. Вычисленная t сравнивалась
по таблице критических значений двустороннего t-критерия
Стьюдента при заданном уровне значимости 0.05. Гипотеза о равенстве
средних отвергалась в случае, если расчетная величина t-
критерия превышала значения табличной.
5.6. Мониторирование клинических испытаний
А) Обязательное нахождение волонтера под постоянным
врачебным наблюдением, сбор анамнеза, анализов, ведением дневника
в типовой истории болезни в течение первых трех недель от начала
приема препарата и амбулаторно в течение четвертой недели.
Б) Подробный физикальный осмотр исходно, после первой
недели приема препарата и после четырех недель.
В) Детальный анализ характеристик стенокардитического
синдрома с учетом, количества приступов стенокардии за неделю,
потребности в нитроглицерине, переносимости повседневных нагрузок,
условий возникновения приступов, исходно, спустя первую и четвертую
неделю от начала приема препарата корона-тера.
Г) Углубленное изучение параметров гемодинамики проводили
исходно, через одну неделю и после четырех недель от начала приема
препарата, оценивая: АД лежа, сидя, стоя; ЧСС лежа, сидя, стоя.
Д) Велоэргометрическое исследование выполняли исходно
и спустя четыре недели от начала приема препарата корона-тера.
У трех пациентов с ИБС: III ФК, в связи с изменением дозировки
препарата, велоэргометрию проводили и спустя 1 неделю от начала
лечения.
Е) Эхокардиографическое исследование выполняли всем
волонтерам исходно и после окончания курса лечения.
Ж) Переносимость (побочные эффекты) отражались ежедневно
в дневниках наблюдения истории болезни и анализировались после
первой и четвертой недели от начала лечения.
З) Индивидуальная эффективность отражалась в дневниках
врачебного контроля и суммировалась спустя одну и четыре недели
от начала лечения.
6. ДАННЫЕ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Изменения предложенных к исследованию и мониторируемых
параметров у пациентов с ИБС: I ФК, зарегистрированные в ходе
курсового приема препарата корона-тера представлены в таблице
1.
Таблица 1
Динамика мониторируемых показателей на фоне курсового приема препарата
корона-тера
у пациентов I группы
|
Параметры
|
Исходно
|
1 неделя
|
4 неделя терапии
|
|
Количество приступов стенокардии в неделю
|
5,7±0,60
|
1,85±0,59
|
0
|
|
Количество таблеток нитроглицерина в неделю
|
3,57±0,42
|
0,71±0,28
|
0
|
|
Пороговая мощность (вт)
|
105,0±5,0
|
|
115,0±10,0
|
|
Общая мощность
|
19,4±0,979
|
|
21,0±1,41
Критерий прекращения нагрузки физическая усталость
|
|
Время восстановления ЭКГ (мин)
|
1,3±0,43
|
|
Депрессия сегмента ST не достигнута
|
|
АД систолическое лежа (мм рт. ст.)
|
130,8±7,9
|
130,71+7,7
|
128,4±7,15
|
|
АД диастолическое лежа (мм рт. ст.)
|
80,4±4,01
|
74,85+2,36
|
80,0±2,12
|
|
АД систолическое сидя (мм рт. ст.)
|
129,8±5,23
|
130,57+8,6
|
127,2±9,02
|
|
АД диастолическое сидя (мм рт. ст.)
|
80,0±2,93
|
78,86+4,55
|
85,8±3,99
|
|
АД систолическое стоя (мм рт. ст.)
|
128,0±5,1
|
125,71+8,02
|
120,2±5,82
|
|
АД диастолическое стоя (мм рт. ст.)
|
86,2±2,98
|
81,0+4,54
|
80,6±1,96
|
|
ЧСС лежа (уд/мин)
|
67,6±3,44
|
62,43+3,95
|
65,0±1,92
|
|
ЧСС сидя (уд/мин)
|
69,8±5,45
|
64,85+4,27
|
71,2±3,84
|
|
ЧСС стоя (уд/мин)
|
74,4±6,34
|
71,86+6,86
|
74,8±5,12
|
|
ЛП (см)
|
3,42±0,22
|
|
3,40±0,23
|
|
КСО (мл)
|
35,2±3,05
|
|
34,91±2,53
|
|
КДО (мл)
|
93,72±11,24
|
|
93,48±8,62
|
|
ФВ (%)
|
61,4±2,46
|
|
62,4±1,94
|
|
%S
|
34,0±1,78
|
|
33,25±2,13
|
|
Как видно из приведенных данных, спустя четыре недели ежедневного
трехкратного приема препарата корона-тера, полностью прекратились
приступы стенокардии. Динамика остальных изучаемых и контролируемых
показателей не достигала статистической значимости. Тем не менее,
следует подчеркнуть, что антиангинальный эффект курсового приема
препарата был зарегистрирован в сочетании с тенденцией к увеличению
пороговой мощности на 9,52%, общей мощности нагрузки при велоэргометрии
на 13,88% и продолжительности физической нагрузки на 8,25%. При
этом, в конце курса лечения, при повторном проведении теста с дозированной
физической нагрузкой, ни у одного пациента данной группы не удалось
достичь, на пике велоэргометрии, ангинозного приступа и депрессии
сегмента ST на ЭКГ.
Отсутствие статистической значимости в изменениях анализируемых
результатов велоэргометрии, полученных исходно и после курсового
приема препарата корона-тера, объясняется тем, что результатом
выполнения ВЭМ в конце 4-й недели является, из-за недостаточной
физической тренированности больных, достижение порогового, а не
субмаксимального уровня нагрузки. Это подтверждается тем, что
критерием прекращения нагрузки явилась физическая усталость. У
8 пациентов группы был отмечен умеренный диуретический эффект,
который не сопровождался достоверным учащением пульса и снижением
веса.
Следует отметить более выраженное снижение систолического АД и
отсутствие компенсаторного прироста диастолического АД в ответ
на переход в ортостаз. У 1 пациента с постинфарктным кардиосклерозом
по результатам ЭхоКГ отмечено исчезновение зоны акинезии в области
верхушки сердца и уменьшение выраженности гипокинезии, что косвенно
еще раз подтверждает наличие у препарата коронаролитического действия.
Оценить зависимость эффекта препарата для данной группы больных
от величины суточной дозы не представляется возможным, т.к. все
они получал одинаковую дозу - 15 пеллет в сутки.
Аллергических реакций на фоне лечения не отмечено, достоверной
динамики биохимических показателей не получено. Лишь у одной пациентки
на фоне приема препарата до еды появились жалобы на изжогу, которые
уменьшались после приема еды и не послужили основанием для прекращения
исследования. Ещё у одной больной были отмечены жалобы на головную
боль, возникающую после каждого приема короны-теры, которые достаточно
хорошо купировались назначением курса микстуры с цитралью. Именно
у этой пациентки, при ретроспективном анализе исходного обследования,
были получены объективные данные реоэнцефалограммы, свидетельствующие
о затруднении венозного оттока.
Результаты мониторинга исследуемых параметров объективного
статуса, динамики индивидуальной терапии ангинальных приступов
и субъективной оценки течения заболевания в процессе курса лечения
препаратом корона-тера больных ИБС II ФК приведены в таблице 2.
Таблица 2
Динамика мониторируемых показателей на фоне курсового приема
препарата корона-тера
у пациентов II группы
|
Параметры
|
Исходно
|
1 неделя
|
4 неделя терапии
|
| Количество приступов стенокардии в неделю |
9,11±1,25
|
4,5±1,02
|
2,77±1,16
|
| Количество таблеток нитроглицерина в
неделю |
4,0±1,02
|
2,0+0,68
|
1,11±0,61
|
| Пороговая мощность (вт) |
88,89±4,39
|
|
100,0±0,0
|
| Общая мощность |
894,44±92,59
|
|
1161,0±45,47
|
| Продолжительность нагрузки (до появления
депрессии сегмента ST или приступа стенокардии (мин) |
16,27±1,02
|
|
19,11±0,45
|
| Время восстановления ЭКГ (мин) |
1,44±0,24
|
|
1,11±0,11
|
| АД систолическое лежа (мм рт. ст.) |
154,55±8,96
|
138,5+11,13
|
145,11±7,20
|
| АД диастолическое лежа (мм рт. ст.) |
78,55±3,27
|
76,5+7,45
|
79,66±4,19
|
| АД систолическое сидя (мм рт. ст.) |
150,22±7,17
|
132,16+11,3
|
146,0±7,19
|
| АД диастолическое сидя (мм рт. ст.) |
85,33±4,55
|
75,67+8,36
|
83,77±4,75
|
| АД систолическое стоя (мм рт. ст.) |
142,55±9,32
|
124,5+7,27
|
144,22±8,19
|
| АД диастолическое стоя (мм рт. ст.) |
84,55±4,64
|
76,3+5,84
|
83,22±3,55
|
| ЧСС лежа (уд/мин) |
62,77±3,14
|
65,0+2,25
|
62,77±2,88
|
| ЧСС сидя (уд/мин) |
64,22±2,91
|
67,16+2,66
|
65,44±2,87
|
| ЧСС стоя (уд/мин) |
69,77±3,28
|
72,83+2,8
|
69,77±3,37
|
| ЛП (см) |
3,76±0,14
|
|
3,72±0,15
|
| КСО (мл) |
41,45±4,74
|
|
40,47±4,93
|
| КДО (мл) |
96,93±7,25
|
|
95,42±7,05
|
| ФВ (%) |
61,44±2,21
|
|
62,55±2,19
|
| %S |
34,43±1,74
|
|
33,85±1,58
|
|
Как видно из полученных данных, после окончания курса
приема препарата корона-тера, достоверно на 69,59% уменьшилось
число ангинозных приступов. Естественным образом снизилось количество
таблеток нитроглицерина, используемых пациентами для их купирования
на 72,5%. При этом имел место статистически значимый прирост на
12,5% (p<0,05) пороговой мощности нагрузки, на 29,8% (p<0,05)
общей мощности и на 17,45% (p<0,05) продолжительности нагрузки
до развития ангинозного приступа и/или депрессии сегмента ST при
проведении велоэргометрии.
Четыре пациента в этой группе при повторной велоэргометрии достигли
порогового, а не субмаксимального уровня толерантности к физической
нагрузке. Основным препятствием возможного выполнения большего
объема нагрузки выступала недостаточная физическая тренированность
пациентов. Скорее всего именно этот момент послужил причиной менее
выраженной позитивной общегрупповой динамики данных показателей.
Изменения в других анализируемых и сравниваемых параметрах не
достигли статистической значимости. Недостоверность динамики показателей
насосной функции сердца при общегрупповом анализе объясняется
тем, что у пациентов с параметрами исходно близкими к верхней
границе нормы произошло их снижение, а у пациентов с параметрами
близкими к нижней границе нормы произошло их повышение.
Значимость оптимизирующего действия курсового приема препарата
корона-тера хорошо отслеживается при анализе индивидуальных изменений
показателей насосной функции сердца. К окончанию провденного приема
курса препарата в большинстве случаев абсолютные значения ФВ находились
в пределах средних величин нормы.
У всех пациентов с первой недели приема препарата корона-тера
был отмечен диуретический эффект более выраженный по сравнению
с таковым, отмеченным в единичных случаях у пациентов I группы.
Это послужило причиной рекомендации приема препарата после еды.
Есть вероятность того, что благодаря диуретическому эффекту имело
место снижение веса за четыре недели на 2 килограмма у 2 больных.
В преобладающем большинстве случаев снижение веса было незначительным
и колебалось в пределах 1 килограмма.
Как и в первой группе оценить зависимость зарегистрированных эффектов
от дозировки применяемого препарата не представляется возможным,
поскольку ни в одном случае у пациентов с ИБС: II ФК рекомендованная
доза в 15 пеллет в сутки не менялась. Аллергических реакций на
фоне лечения не отмечено, достоверной динамики биохимических показателей
не получено. У 2 пациентов в условиях приема препарата до еды
появились жалобы на изжогу. Одна пациентка отмечала умеренный,
но постоянный слабительный эффект от каждого приема препарата.
Выполнение рекомендаций по приему пеллет после еды привело к купированию
данных явлений и позволило этим пациентам закончить исследование.
Как и в первой группе, у одной больной были жалобы на головную
боль, по её мнению возникающие после каждого приема препарата
корона-тера. Назначение микстуры с цитралью позволили устранить
эту жалобу и продолжить исследование. Возможной причиной жалоб
на преходящую головную боль явились объективные данные результатов
исходной реоэнцефалограммы, параметры которой свидетельствуют
о имеющем место затруднении венозного оттока.
Результаты мониторирования изучаемых и контролируемых
параметров в ходе курсового приема препарата корона-тера у пациентов
с ИБС: II ФК представлены в таблице 3.
Таблица 3
Динамика мониторируемых показателей на фоне курсового приема
препарата корона-тера
у пациентов III группы
|
Параметры
|
Исходно
|
1 неделя
|
4 неделя терапии
|
| Количество приступов стенокардии в неделю |
21,66±0,66
|
14,28+0,56
|
10,33±0,67
|
| Количество таблеток нитроглицерина в неделю |
18,5±0,76
|
12,28+0,86
|
9,0±0,68
|
| Пороговая мощность (вт) |
4167±5,27
|
|
70,83±4,16
|
| Общая мощность |
275,0±50,0
|
|
587,5±52,74
|
| Продолжительность нагрузки (до появления депрессии
сегмента ST или приступа стенокардии (мин) |
8,0±1,0
|
|
12,83±0,70
|
| Время восстановления ЭКГ (мин) |
2,83±0,16
|
|
1,5±0,22
|
| АД систолическое лежа (мм рт. ст.) |
154,66±6,77
|
137,14+8,18
|
140,83±7,23
|
| АД диастолическое лежа (мм рт. ст.) |
79,16±5,25
|
76,0+4,4
|
78,0±3,45
|
| АД систолическое сидя (мм рт. ст.) |
151,83±7,59
|
142,43+7,98
|
145,0±4,85
|
| АД диастолическое сидя (мм рт. ст.) |
82,16±5,81
|
81,85+3,8
|
81,0±3,55
|
| АД систолическое стоя (мм рт. ст.) |
151,5±6,65
|
137,28+9,39
|
148,5±5,25
|
| АД диастолическое стоя (мм рт. ст.) |
85,16±7,15
|
78,57+5,65
|
81,66±4,31
|
| ЧСС лежа (уд/мин) |
62,16±3,44
|
68,28+2,08
|
68,33±1,66
|
| ЧСС сидя (уд/мин) |
69,83±4,47
|
72,0+2,88
|
71,0±2,22
|
| ЧСС стоя (уд/мин) |
76,83±5,99
|
77,57+3,91
|
74,33±2,45
|
| ЛП (см) |
4,3±0,28
|
|
4,15±0,29
|
| КСО (мл) |
5,38±8,69
|
|
46,56±7,47
|
| КДО (мл) |
129,24±16,82
|
|
110,16±14,34
|
| ФВ (%) |
55,16±2,89
|
|
58,33±2,26
|
| %S |
29,33±2,43
|
|
31,16±1,66
|
|
Как видно из приведенных данных, к окончанию приема
препарата, т.е. спустя четыре недели, заметно изменилась клиническая
картина заболевания.
Так, достоверно на 52,31% (p<0,001) уменьшилось число ангинозных
приступов и на 51,35% (p<0,001) количество таблеток нитроглицерина,
используемых пациентами для их купирования.
При этом имел место статистически значимый прирост на 69,97% (p<0,001)
пороговой мощности нагрузки, на 113,69% (p<0,001) общей мощности
и на 60,37% (p<0,001) продолжительности нагрузки при велоэргометрии
до развития ангинозного приступа и/или депрессии сегмента ST кардиограммы.
Все пациенты в этой группе при повторной велоэргометрии достигли
субмаксимального уровня физической нагрузки.
Зарегистрировано достоверное уменьшение на 46,99% (p<0,001) времени
восстановления ЭКГ после выполнения велоэргометрической нагрузки.
Отмечено несколько более выраженное влияние препарата на параметры
АД и ЧСС, однако их изменения не достигали статистической достоверности
(p>0,05). На фоне терапии уменьшились размеры полостей левого
желудочка: КСО уменьшился на 15,92%, КДО - на 14,76%, в сочетании
с более выраженной тенденцией к уменьшению левого предсердия по
сравнению с другими группами. Данные изменения сочетались с недостоверным
приростом ФВ (на 5,43%).
При внутригрупповом анализе оказалось, что прирост ФВ (на 18,0%)
произошел только у пациентов с исходно сниженными значениями показателя.
У больных с нормальной ФВ произошло только уменьшение полостей
левого желудочка при сохранении практически неизменной ФВ. У всех
пациентов отмечен диуретический эффект корона-теры сравнимый с
результатами во II группе (максимальная потеря веса также составила
2 кг). 3 пациентам пришлось увеличить дозу корона-теры до 10 пеллет
3 раза в день, что позволило добиться эффекта, сравнимого с остальными
больными в данной группе.
Аллергических реакций на фоне лечения не отмечено, достоверной
динамики биохимических показателей не получено. Как и во второй
группе у 1 пациента на фоне приема препарата до еды появились
жалобы на изжогу, а у 1 пациентки на фоне каждого приема препарата
отмечался слабительный эффект. Данные симптомы купировались после
выполнения рекомендаций по приему препарата после еды и позволили
этим пациентам закончить исследование.
Одна больная предъявляла жалобы на умеренную головную боль после
каждого приема корона-теры, однако, спустя три дня после приема
препарата жалобы прошли без назначения дополнительного лечения.
Резюме
Подводя итог выполненного исследования, следует отметить
достаточно высокую эффективность препарата корона-тера при курсовом
лечении, продолжительностью четыре недели, пациентов с ИБС: I-III
ФК.
Согласно приведенным ранее критериям эффективности,
эффекты от лечения препаратом корона-тера больных ИБС I ФК по
совокупности изменения необходимых признаков расцениваются как
хорошие и удовлетворительные.
Эффекты от лечения препаратом корона-тера больных ИБС
II ФК по совокупности изменения необходимых признаков расцениваются
как хорошие и удовлетворительные.
Эффекты от лечения препаратом корона-тера больных ИБС
III ФК по совокупности изменения необходимых признаков расцениваются
как хорошие и удовлетворительные.
Причиной вынесения двойной оценки эффективности курсового
приема препарата корона-тера явилась зарегистрированная "недостаточная"
позитивная динамика параметров велоэргометрии, характеризующая
толерантность к физической нагрузке при групповом анализе. При
индивидуальном анализе этих параметров установлено оптимизирующее
действие препарата.
7. ДАННЫЕ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТА КОРОНА-ТЕРА
Как мы уже отмечали в описании и анализе результатов
исследования, в I-й группе больных у 8 пациентов группы был отмечен
умеренный диуретический эффект, который не сопровождался достоверным
учащением пульса и снижением веса. Аллергических реакций на фоне
лечения не отмечено. Достоверной динамики биохимических показателей
не получено. В одном случае, на фоне приема препарата до еды,
имели место жалобы на изжогу, которые уменьшались после приема
еды и не послужили основанием для прекращения исследования. Ещё
в одном случае были зарегистрированы жалобы на головную боль,
возникающую после каждого приема короны-теры, которые достаточно
хорошо купировались назначением курса микстуры с цитралью. Детальный
анализ ситуации позволил установить, что причиной и ранее отмечающихся
частых жалоб на головную боль, и зарегистрированных жалоб на прием
препарата явился сниженный венозный отток установленный исходно
по данным реоэнцефалограммы.
Во II-й группе уже у всех пациентов с первой недели
приема препарата корона-теры был отмечен более выраженный, в сравнении
с I группой, диуретический эффект. Это послужило причиной рекомендации
приема препарата после пищи. Вероятно, что именно благодаря диуретическому
эффекту имело место снижение веса за четыре недели на 2 килограмма
у 2 больных. В большинстве случаев снижение веса было незначительным
и не достигало 1 килограмма. По мониторируемым анализам периферической
крови и её электролитному составу изменений, связанных с диуретическим
эффектами не зарегистрировано. Аллергических реакций на фоне лечения
не отмечено, достоверной динамики биохимических показателей не
получено. У 2 пациентов в условиях приема препарата до еды появились
жалобы на изжогу. Одна пациентка отмечала умеренный, но постоянный
слабительный эффект от каждого приема препарата. Выполнение рекомендаций
по приему препарата после еды, привело к купированию данных явлений
и позволило этим пациентам закончить исследование. Как и в первой
группе, у одной больной были жалобы на головную боль, по её мнению
возникающие после каждого приема препарата корона-тера. Назначение
микстуры с цитралью позволили устранить эту жалобу и продолжить
исследование. Возможной причиной жалоб на преходящую головную
боль явились рбъективные данные результатов исходной реоэнцефалограммы,
параметры которой свидетельствовали о исходно имеющем место затруднении
венозного оттока.
Для III-й группы диуретический эффект, сравнимый с
таковым II-й группы, был зарегистрирован практически у всех испытуемых.
Максимальная потеря веса также составила 2 кг. Трем пациентам
пришлось увеличить дозу корона-теры до 10 пеллет 3 раза в день,
что позволило добиться позитивного клинического эффекта, сравнимого
с таковым, отмеченным в основной массе больных этой группы. Аллергических
реакций на фоне лечения не отмечено, достоверной динамики биохимических
показателей не получено. Как и во второй группе у 1 пациента на
фоне приема препарата до еды появились жалобы на изжогу, а у 1
пациентки на фоне каждого приема препарата отмечался слабительный
эффект. Данные симптомы купировались выполнением рекомендаций
по приему препарата после еды и позволили этим пациентам закончить
исследование. Одна больная предъявляла жалобы на умеренную головную
боль после каждого приема корона-теры, однако, спустя три дня
после приема препарата жалобы прошли без назначения дополнительного
лечения.
Таким образом, переносимость курсового приема препарата
корона-тера можно расценить как отличную и хорошую для всех трех
групп пролеченных пациентов.
8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Принимая во внимание полученные результаты по эффективности
изучаемого препарата корона-тера при лечении пациентов с ИБС:
стенокардией I-III функциональных классов и данные о побочных
эффектах и реакциях, характеризующих безопасность антиангинального
средства растительного происхождения, считаем возможным рекомендовать
его регистрацию.
| Заместитель директора НИИФ по клинической
работе, руководитель лаборатории клинической фармакологии
д.м.н., профессор |
|
Удут В.В. |
| С.н.с. лаборатории клинической фармакологии,
к.м.н. |
|
Бородулина Е.В. |
| Главный врач клиник Заслуженный врач РФ |
|
Попова Г.А. |
| Заведующая кардиологическим отделением
клиник к.м.н. |
|
Трифонова О.Ю. |
| Заведующий лабораторией ЭФМИ к.м.н. |
|
Иванов А.В. |
| Врач лаборатории ЭФМИ |
|
Тарасова И.В. |
| Врач лаборатории ЭФМИ к.м.н. |
|
Тарасов М.Г. |
|
